Die Handlung von Inu Yasha spielt vorrangig im Japan der Sengoku-Zeit (15. und 16. Jahrhundert). Viele der Charaktere sind Yōkai, Oni oder andere Wesen aus der japanischen Mythologie. Der Hauptcharakter Inu Yasha sowie einige weitere basieren auf den Inugami. Yōkai sind mächtige übernatürliche Wesen, die auch in menschenähnlicher Gestalt auftreten. Im Gegensatz zum westlichen Dämon sind sie aber keineswegs ausschließlich böse. Die Handlung dreht sich vorrangig um den Kampf der Hauptcharaktere gegen einen Dämon namens Naraku. Außerdem geht es um die Dreiecksbeziehungen zwischen Inu Yasha, Kagome und Kikyō.

Inu Yasha und das Shikon no Tama
Das Shikon no Tama (四魂の玉, dt. „Juwel der vier Seelen“) hat die Fähigkeit, die Kräfte von Dämonen zu verstärken. Die vier Seelen, aus denen das Shikon no Tama besteht, sind Aramitama (荒魂), Nigimitama (和魂), Kushimitama (奇魂) und Sakimitama (幸魂). Aramitama steht für den Mut, Nigimitama für die Freundschaft, Kushimitama steht für die Weisheit und Sakimitama für die Liebe. Das Shikon no Tama entstand vor vielen Jahrhunderten, als durch große Hungersnot die Menschen geschwächt und verzweifelt waren und die Dämonen die Überhand zu gewinnen drohten. Doch die mächtige Priesterin Midoriko stellte sich ihnen entgegen. Die Dämonen verbündeten sich gegen sie und verschmolzen ihre Seelen zum größten und bösesten Dämonen. Nach einem Kampf durch sieben Tage und Nächte war sie am Ende und ihre Seele drohte von dem Dämon ausgesaugt zu werden. Mit letzter Kraft entzog sie dem Dämon seine bösartige Seele. Aus dieser und ihrer eigenen Seele entstand das Shikon no Tama. In diesem führen beide Seelen noch immer einen Kampf gegeneinander, während die Körper erstarrt sind und von Tropfsteinen umhüllt. Es wurde der Priesterin Kikyō zur Obhut überlassen.

Eines Tages trifft Kikyō auf Inu Yasha, der es ebenfalls auf das Juwel abgesehen hat, um mit diesem ein vollwertiger Yōkai zu werden. Die Priesterin und der Halbdämon verlieben sich. Onigumo, ein schwerverletzter Dieb, der von Kikyō in einer kleinen Höhle gepflegt wurde, verliebt sich ebenso in sie. Da er aber sehr schwach ist, lässt er sich von Dämonen verzehren, damit er mit ihren Körpern einen neuen formen und sich die Kräfte jener Dämonen zu Nutze machen kann. Er ersinnt in seiner neuen Gestalt, die er Naraku nennt, einen teuflischen Plan, um sich des Shikon no Tamas zu bemächtigen und so ebenso ein vollwertiger Yōkai zu werden. Die Liebe zu Kikyō, die sein menschlicher Teil empfindet, verdrängt er. Als Kikyō Inu Yasha das Shikon no Tama bringen will, damit er ein Mensch werden kann und sie zusammen leben können, greift Naraku sie in Gestalt von Inu Yasha und ihn in Kikyōs Gestalt an. Durch den scheinbaren Verrat Kikyōs enttäuscht, geht der Hanyō ins Dorf, um das Juwel zu stehlen. Die schwer verwundete Kikyō schafft es jedoch, Inu Yasha mit einem Pfeil an einen heiligen Baum zu bannen, wodurch er in einen tiefen Schlaf fällt, obwohl es ihr möglich gewesen wäre ihn zu töten. Kikyō selbst wurde von Naraku so schwer verletzt, dass sie stirbt. Das Shikon no Tama wird nach ihrem letzten Willen mit ihrer Leiche verbrannt.